Актемра рецепт какой бланк

Состав в 1 мл концентрата, рассчитанного для приготовления инфузионных растворов, содержится 20 мг действующего вещества тоцилизумаба и вспомогательные соединения: сахароза,

Состав

В 1 мл концентрата, рассчитанного для приготовления инфузионных растворов, содержится 20 мг действующего вещества тоцилизумаба и вспомогательные соединения: сахароза, полисорбат 80, додекагидрат и дигидрат натрия гидрофосфата, вода инъекционная.

Форма выпуска

Препарат Актемра реализуется во флаконах объемом 4/10/20 мл. В одной картонной пачке обычно находится 4 или 1 флакон. Сам концентрат представляет собой опалесцирующую бесцветную жидкость.

Фармакологическое действие

Актемра обладает иммунодепрессивным влиянием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Тоцилизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам интерлейкина 6 (сокр. ИЛ-6) в человеческом организме и относится к подклассу иммуноглобулинов изотипу IgG1. В основе механизма действия лежит селективное связывание и подавление как растворимых, так и мембранных рецепторов на ИЛ-6.

Интерлейкин 6 – это показатель иммунного ответа, его — многофункциональный цитокин вырабатывают различные типы клеток, принимающие участие в паракринной регуляции, в патологических процессах и системных физиологических реакциях, например, активация Т-лимфоцитов, стимуляция выработки Ig, гемопоэза, белков острой фазы воспаления (стресс-белков) в печени. Так как Интерлейкин 6 вовлечен в патогенез заболеваний, воспалительных процессов, новообразований, то не следует исключать отрицательное воздействие тоцилизумаба, к примеру, на противоинфекционную или противоопухолевую защиту организма.

При ревматоидном артрите (РА) терапевтический эффект наблюдается спустя 0,5 года при использовании дозы 8 мг/кг и возникает в отношении всех критериев АКР (Американская коллегия ревматологов), включая количество отекших суставов, оценка болевого синдрома, общее улучшение, данные опросника HAQ, анализ С-реактивного белка. Ответ на лечение возникает быстро – со ІІ недели и усиливается в течение всей терапии, сохраняясь более 1,5 года.

Исследования показали, что доза тоцилизумаба 8 мг/кг при проведении монотерапии и в комбинации с БПВП + Метотрексат, дает статистически значимое (р<0,0001) увеличение показателя гемоглобина на 24 неделе (наиболее выражено у пациентов, страдающих хронической анемией, сопровождающей РА).

После введения препарата происходит быстрое снижение острофазовых показателей, включая C-реактивный белок, СОЭ, сывороточный амилоид А, в пределах нормы снижается число тромбоцитов.

Фармакокинетические показатели

  • Максимальная концентрация тоцилизумаба и величина дозы имеют прямо пропорциональную зависимость. Стандартная дозировка в 8 мг/кг в 4 недели дает Cmax 183 мкг/мл при низком коэффициенте кумуляции до 1,22. При низких концентрациях клиренс является нелинейным.
  • Распределение: поступая в организм в/в тоцилизумаб подвергается двухфазному выведению из системного кровяного русла, при ревматоидном артрите объем распределения до 3,5 л, на периферии — до 2,91 л, при достижении равновесного состояния — 6,41 л.
  • Элиминация: общий клиренс разделен на линейный — 12,5 мл/ч и нелинейный клиренс, который зависит от дозы и наиболее значим при низких концентрациях. Кажущийся период полувыведения, который зависит от концентрации тоцилизумаба для дозы 4 мг/кг в 4 недели составляет 11 суток, а для дозы 8 мг/кг в 4 недели — 13 суток.

Показания к применению

Лекарство Актемра назначают при ревматоидном артрите средней или высокой степени активности как монотерапию, либо в сочетании с Метотрексатом, а также с прочими ключевыми противовоспалительными препаратами.

Противопоказания

  • инфекционные заболевания в активной фазе, включая туберкулез (необходимо провести исследования для выявления латентного туберкулеза);
  • гиперчувствительность к любому компоненту Актемры;
  • иммунизация живыми или живыми, но ослабленными вакцинами;
  • беременные/кормящие грудью пациентки.

Возможное применение с осторожностью:

  • при рецидивирующей инфекции, имеющейся в анамнезе;
  • наличие сопутствующих заболеваний, которые могут привести к развитию инфекции, например: сахарный диабет, дивертикулит и пр.;
  • заболевания печени, недостаточность печеночной функции;
  • нейтропения.

Побочные действия

  • Очень часто (у 1 пациента из 10) наблюдалось развитие инфекций верхних дыхательных путей, а также флегмоны, инфекций, вызванных Herpes simplex, Herpes zoster, дивертикулита.
  • Встречались случаи возникновения язвы в ротовой полости, гастрита, стоматита.
  • Системные нежелательные реакции со стороны эпидермиса проявлялись в виде сыпи, зуда, нечасто — крапивницы.
  • Возможны головные боли, головокружение, повышение АД.
  • Реакции гиперчувствительности.

Актемра, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Стандартная дозировка

Водить следует в/в капельно дозу 8 мг/кг в течение 60 мин, не чаще чем раз в четыре недели.

Препарат Актемра рекомендовано разводить до 100 мл при помощи стерильного 0,9% раствора натрия хлорида с учетом соблюдения асептических условий.

Алгоритм приготовления раствора

  • Отмерьте количество препарата, исходя из расчета 0,4 мл на 1 кг веса пациента.
  • Отберите, используя одноразовый стерильный шприц, из инфузионного пакета (100 мл) 0,9% раствор натрия хлорида (стерильный и апирогенный) в соответствии с рассчитанным для введения количеством Актемры .
  • Возьмите другой одноразовый стерильный шприц и, соблюдая асептические условия, отберите из флакона препарат Актемра, затем — введите его в инфузионный пакет с натрия хлоридом, получив в результате приготовленный раствор объемом равным 100 мл.
  • Переворачивайте пакет, чтобы аккуратно перемешать раствор, избегайте пенообразования, проверьте содержимое на предмет отсутствия посторонних частиц либо изменений окраски. Внимание! Введению подлежат лишь бесцветные опалесцирующие либо светло-желтые, только что приготовленные растворы.

Перечень правил хранения приготовленного раствора

Не смотря на то, что приготовленный раствор является физически и химически стабильным первые 24 часа (температура не должна превышать + 2–8 °C), но с микробиологической точки зрения его необходимо вводить немедленно. В противном случае – последствия становятся ответственностью пользователя.

Передозировка

Был зафиксирован случай непреднамеренной передозировки препаратом. Пациент с множественной миеломой использовал дозу 40 мг/кг и нежелательных реакций не возникло. Здоровые добровольцы, согласившиеся однократно получить 28 мг/кг Актемры, столкнулись с развитием нейтропении, влияющей на снижение дозы.

Взаимодействие

  • Актемра имеет клинически значимое влияние на изоферменты CYP (исключение: СYP2C19, CYP2D6), что необходимо учитывать при коррекции доз препаратов, являющихся субстратами для CYP450 и имеющих узкий терапевтический индекс.
  • Концентрация Симвастатина (является субстратом СYP3A4) спустя 1 неделю после однократной дозы тоцилизумаба снижается на 57%.
  • Терапия Актемрой требует тщательного наблюдения за пациентами, принимавшими ЛС, метаболизирующимися посредством таких изоферментов как CYP450 3A4, 1A2 и 2C9. К ним относятся: Аторвастатин, Теофиллин, БКК, Циклоспорин, Варфарин, фенитоин и бензодиазепины. Чтобы обеспечить терапевтический эффект вышеперечисленных препаратов, может понадобиться увеличение их дозировки. Кроме того, следует учитывать длительный период полувыведения Актемры, ведь влияние на активность изоферментов группы CYP450 может продолжаться несколько недель после отмены препарата.

Условия продажи

Актемра должна отпускаться по рецепту.

Условия хранения

Темнота, 2-8 °С (замораживать запрещено).

Дети не должны иметь доступ к флаконам с концентратом Актемра.

Срок годности

В оригинальной упаковке возможно хранение 2,5 года.

Детям

Не было получено данных о безопасности и эффективности использования тоцилизумаба у детей.

При беременности и лактации

Принято считать, что интерлейкин 6 не играет решающей роли во внутриутробном развитии или иммунной регуляции системы матери и плода, однако, взаимосвязь с использованием тоцилизумаба исключать нельзя.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

  • Зенапакс (конц. для инф. р-ра, активное в-во даклизумаб);
  • Иларис (порошок для инф. р-ра, активное в-во канакинумаб).

Отзывы об Актемре

Найти отзывы достаточно сложно. Многих интересует данный препарат и они пытаются его достать. Об Актемре было упомянуто на центральном телевидении как о новейшем прогрессивном средстве при ревматоидном артрите. Это достаточно дорогое ЛС нового поколения, на которое многие возлагают серьезные надежды.

Цена Актемры, где купить

Купить Актемру 4 мл возможно по цене — около 45000 рублей.

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия
  • Интернет-аптеки УкраиныУкраина

ЛюксФарма* специальное предложение

  • Актемра (Тоцилизумаб) 200мг раствор для ин. 20мг/мл 10мл №1

  • Актемра (Тоцилизумаб) 80мг раствор для ин. 20мг/мл 4мл №1

  • Актемра раствор для инъекций 162мг/0,9мл №4

  • Актемра (Тоцилизумаб) 20мг/мл 20мл (400мг) №1

показать еще

Аптека24

  • Актемра 80 мг 4 мл N1 концентрат Хоффман-Ля Рош Лтд, Швейцарія

показать еще

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту
концентрат д/пригот. инфузион. р-ра 80 мг/4 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014974 от 29.05.2015 — Действующее

Концентрат для приготовления инфузионного раствора в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.

1 мл 1 фл.
тоцилизумаб 20 мг 80 мг

Вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрия фосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.

4 мл — флаконы (1) — пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту
концентрат д/пригот. инфузион. р-ра 200 мг/10 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014975 от 29.05.2015 — Действующее

Концентрат для приготовления инфузионного раствора в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.

1 мл 1 фл.
тоцилизумаб 20 мг 200 мг

Вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрия фосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.

10 мл — флаконы (1) — пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту
концентрат д/пригот. инфузион. р-ра 400 мг/20 мл: фл. 1 шт.
Рег. №: РК-ЛС-5-№ 014976 от 29.05.2015 — Действующее

Концентрат для приготовления инфузионного раствора в виде прозрачной или слегка опалесцирующей жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.

1 мл 1 фл.
тоцилизумаб 20 мг 400 мг

Вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрия фосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.

20 мл — флаконы (1) — пачки картонные.


Описание лекарственного препарата АКТЕМРА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году. Дата обновления: 15.01.2014 г.

Фармакологическое действие

Тоцилизумаб — гуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (IL-6), принадлежащее к подклассу иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб связывается специфически с растворимыми и мембранными рецепторами IL-6 (sIL-6R и mIL-6R) и подавляет сигналы, опосредуемые этими рецепторами. IL-6 представляет собой многофункциональный цитокин, вырабатываемый различными типами клеток, вовлеченных в локальные паракринные функции, а также в регуляцию системных физиологических и патологических процессов, таких как индукцию секреции иммуноглобулинов, активацию Т-клеток, выработки ферментов острого воспаления печени и стимуляцию гемопоэза. IL-6 также вовлечен в патогенез воспалительных заболеваний, остеопороза и развития злокачественных опухолей.

При в/в введении Актемры в сыворотке крови снижается уровень маркеров острого воспалительного процесса, таких как С-реактивный белок и амилоид-А, а также скорость оседания эритроцитов. Повышается уровень гемоглобина, т.к. Актемра уменьшает действие IL-6 на выработку гепцидина, что приводит к повышению доступности железа. Наибольший эффект отмечается у больных ревматоидным артритом с сопутствующей анемией. Наряду с торможением факторов острой фазы воспаления, лечению Актемрой сопутствует снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

Применение Актемры в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или с другими биологическими препаратами у пациентов с ревматоидным артритом умеренной и тяжелой степени приводит к стойкому объективному клиническому улучшению и повышению качества жизни пациентов.

Фармакокинетика

При в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и 8 мг/кг массы тела Cmax в плазме повышалась пропорционально увеличению дозы. Стабильная, прогнозируемая экспозиция AUC и Cmin соответственно были в 2.7 и 6.5 раза выше при дозе 8 мг/кг, чем при дозе 4 мг/кг.

Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в/в 1 раз в 4 недели

Средние стационарные значения (±SD) в равновесном состоянии AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 35 000±15 500 ч×мкг/мл, 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мг/мл соответственно. Показатели кумуляции для AUC и Cmax были невысокими:

  • 1.22 и 1.06 соответственно. Показатель кумуляции для Cmin был выше — 2.35. Стабильная Cmax достигалась после первой инфузии.

Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг в/в 1 раз в 4 недели

Средние стационарные значения (±SD) в равновесном состоянии AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 13 000±5800 ч×мкг/мл, 1.49±2.13 мкг/мл и 88.3±41.4 мкг/мл соответственно. Показатели кумуляции для AUC и Cmax были невысокими:

  • 1.11 и 1.02 соответственно. Показатель кумуляции для Cmin был выше — 1.96. Стабильная Cmax достигалась после первой инфузии.

Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг или 12 мг/кг 1 раз в 2 недели

Средние стационарные значения (±SD) в равновесном состоянии AUC2 нед, Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 32 200±9960 ч×мкг/мл, 245±57.2 мкг/мл и 57.5±23.3 мкг/мл соответственно. Показатель кумуляции для Cmin составлял 3.2±1.3. Cmin стабилизировалась после 12 недель лечения. Основные параметры фармакокинетики тоцилизумаба были одинаковы независимо от массы тела.

Распределение

После внутривенного введения тоцилизумаб выводится из кровеносного русла путем двухфазной элиминации. Центральный Vd составляет 3.5 л, периферический Vd — 2.9 л, при достижении равновесной концентрации – 6.4 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму значений линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс по расчетам популяционного фармакокинетического анализа составил 12.5 мл/ч. Нелинейный клиренс зависит от концентрации и играет важную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При высоких концентрациях тоцилизумаба, когда механизмы нелинейного клиренса насыщаются, линейный клиренс имеет большее значение.

Т1/2 тоцилизумаба зависит от концентрации:

  • 11 дней для дозы 4 мг/кг и 13 дней для дозы 8 мг/кг при в/в введении 1 раз в 4 недели.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с печеночной недостаточностью специальных исследований не проводилось.

У пациентов с почечной недостаточностью специальных исследований не проводилось. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетическом анализе имели нормальную функцию почек или нарушения легкой степени (КК более 50 мл/мин и менее 80 мл/мин). Почечная недостаточность легкой степени не оказывала влияния на фармакокинетику тоцилизумаба.

Не требуется коррекции дозы у пациентов различного возраста, пола или расы.

Показания к применению

  • ревматоидный артрит средней или высокой степени активности в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии (метотрексат, базисные противовоспалительные препараты), в т.ч. для предотвращения прогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов;
  • системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии или в комбинации с метотрексатом у детей старше 2 лет.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела 1 раз в 4 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч. Актемра применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратами базовой терапии.

Рекомендуемые дозы для детей:

    Масса тела менее 30 кг 12 мг/кг каждые 2 недели
    Масса тела 30 кг и более 8 мг/кг каждые 2 недели

    Правила приготовления раствора

    В асептических условиях отобрать требуемое количество раствора (0.4 мл/кг массы тела) и разбавить до требуемой концентрации в 100 мл инфузионном пакете, содержащем 0.9% стерильный, апирогенный раствор натрия хлорида, предварительно удалив из этого пакета раствор в объеме Актемры, требуемом для введения данному пациенту. Для перемешивания раствора бережно перевернуть пакет во избежание пенообразования. Флакон с Актемрой перед введением следует осмотреть на предмет выявления видимых частиц или изменения цвета. Вводить можно только прозрачный, или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.

    Готовый инфузионный раствор в 0.9% растворе натрия хлорида химически и физически стабилен при температуре не выше 30°С в течение 24 ч.

    С микробиологической точки зрения, готовый для инфузий раствор следует использовать немедленно. Если раствор не использован немедленно, то его не следует хранить более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если только разведение не произведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

    Коррекция дозы Актемры в соответствии с отклонениями лабораторных показателей (в т.ч. и у детей)

    Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ/АСТ)

    Значения лабораторных показателей Действия
    > 1 до 3 раз выше ВГН (до 3N) Коррекция доз препаратов базовой терапии.
    При стойком повышении показателей АЛТ/АСТ снизить дозу тоцилизумаба до 4 мг/кг массы тела или приостановить введение тоцилизумаба до нормализации уровней АЛТ/АСТ.
    Возобновить лечение тоцилизумабом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг массы тела, в соответствии с клиническим ответом.
    > 3 до 5 раз выше ВГН (3-5N)
    (подтвержденного при повторном тестировании)
    Приостановить введение тоцилизумаба до тех пор, пока превышение не будет менее 3N и следовать рекомендациям для этих значений.
    При стойком превышении более чем 3N прекратить лечение тоцилизумабом.
    > 5 раз выше ВГН (> 5N) Прекратить введение тоцилизумаба.

    Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

    Значение лабораторных показателей
    (клеток ×109/л)
    Действия
    АЧН > 1 Поддерживать дозу.
    АЧН 0.5 до 1 Приостановить введение тоцилизумаба.
    Когда АЧН превысит 1×109/л, возобновить введение тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и повышать до 8 мг/кг массы тела в соответствии с клиническим ответом.
    АЧН < 0.5 Прекратить лечение тоцилизумабом.

    Низкое содержание тромбоцитов

    Значение лабораторных показателей
    (клеток ×109/л)
    Действия
    50-100 Приостановить введение тоцилизумаба.
    При достижении содержания тромбоцитов > 100 ×109/л, возобновить введение тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и повышать дозу до 8 мг/кг массы тела, в соответствии с клиническим ответом.
    < 50 Прекратить лечение тоцилизумабом.

Побочные действия

Инфекции:

очень часто (>10%) — инфекции верхних дыхательных путей;

  • часто (≥ 1%, < 10%) — пневмония, гастроэнтерит, бактериальный артрит, ветряная оспа, средний отит), развитие оппортунистических инфекций, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), простой герпес, опоясывающий лишай.
  • Со стороны костно-мышечной системы:

    часто (≥ 1%, < 10%) — артралгии.

    Со стороны пищеварительной системы:

    часто (≥ 1%, < 10%) — боли в эпигастральной области, гастрит, диарея, повышение активности АЛТ, АСТ;

  • нечасто (0.1-1%) — дивертикулит, перфорации ЖКТ, стоматит, повышение уровня общего билирубина.
  • Со стороны ЦНС:

    часто (≥ 1%, < 10%) — головокружение, головная боль.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы:

    часто (≥ 1%, < 10%) — артериальная гипертензия.

    Со стороны системы кроветворения:

    часто (≥ 1%, < 10%) — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

    Со стороны обмена веществ:

    часто (≥ 1%, < 10%) — гиперхолестеринемия;

  • нечасто (0.1-1%) — гипертриглицеридемия.
  • Со стороны иммунной системы:

    часто (≥ 1%, < 10%) — продукция антител против тоцилизумаба и наличие их в сыворотке крови.

    Дерматологические реакции:

    часто (≥ 1%, < 10%) — кожная сыпь и зуд.

    Аллергические реакции:

    нечасто (0.1-1%) — анафилаксия, крапивница.

    Прочие:

    часто (≥ 1%, < 10%) — конъюнктивит;

  • нечасто (0.1-1%) — нефролитиаз, гипертиреоз.
  • Противопоказания к применению

    • острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в фазе обострения;
    • нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0.5×109/л);
    • тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50×109/л);
    • увеличение показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз по сравнению с нормой (более 5N);
    • беременность;
    • период лактации (грудного вскармливания);
    • детский возраст до 2 лет;
    • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

    Применение у детей

    Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены.

    Особые указания

    Лечение Актемрой не начинают у больных с инфекционным заболеванием в активной фазе. Введение Актемры прекращают, если у пациента появились признаки серьезного инфекционного заболевания до его излечения.

    С осторожностью назначают Актемру пациентам с рецидивирующим инфекционным заболеванием в анамнезе и с сопутствующими заболеваниями (дивертикулит, сахарный диабет), которые могут предрасполагать пациента к инфекционным заболеваниям.

    Рекомендуется с особой тщательностью наблюдать пациентов, получающих биологические препараты по поводу ревматоидного артрита, для своевременного выявления признаков серьезных инфекций, так как симптомы острого воспаления могут быть ослаблены вследствие подавления острой фазы воспаления этими препаратами. Пациента надо проинформировать, что при появлении первых признаков инфекционного заболевания следует обратиться к лечащему врачу или медработнику для своевременной оценки состояния и назначения соответствующего лечения.

    Перед началом лечения Актемрой пациенты (как и при лечении ревматоидного артрита другими биопрепаратами) должны пройти обследование на выявление латентно протекающего туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза пациенты должны пройти стандартное противотуберкулезное лечение, прежде чем начать лечение Актемрой.

    Частота серьезных реакций гиперчувствительности, связанных с инфузией Актемры, составила 0.3%. При появлении первых признаков анафилактической реакции необходимо назначить соответствующее лечение.

    Существуют сообщения об осложнениях со стороны дивертикулитов в виде перфорации стенки. Актемру применяют с осторожностью у пациентов с указаниями на язвенное поражение или дивертикулиты тонкого кишечника в анамнезе. Пациенты с симптомами возможной перфорации дивертикулита, такими как боль в животе, должны быть обследованы на предмет желудочно-кишечной перфорации.

    При лечении Актемрой, особенно в комбинации с метотрексатом, возможно повышение активности печеночных трансаминаз. Поэтому пациентам с активным заболеванием печени и печеночной недостаточностью Актемру назначают с осторожностью, т.к. безопасность и эффективность у данной категории пациентов изучена не достаточно.

    При лечении Актемрой высока частота развития нейтропении. Возникшая на фоне лечения нейтропения в клинических исследованиях не была связана с серьезными инфекциями. С осторожностью назначают Актемру пациентам с низким абсолютным числом нейтрофилов, т.е. АЧН< 2×109/л. Лечение не рекомендуется начинать при АЧН ниже 0.5×109/л. Содержание нейтрофилов следует отслеживать в течение 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжении всего периода лечения. В зависимости от содержания нейтрофилов дозу Актемры корректируют в соответствии с указанными выше рекомендациями.

    Лечение Актемрой связано со снижением содержания тромбоцитов. Возникшая на фоне лечения тромбоцитопения в клинических исследованиях не была связана с серьезными кровотечениями. С осторожностью назначают Актемру при содержании тромбоцитов ниже 100×109/л. Лечение не рекомендуется начинать при содержании тромбоцитов ниже 50×109/л. Содержание тромбоцитов следует отслеживать в течение 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжении всего периода лечения. В зависимости от содержания тромбоцитов дозу Актемры модифицируют в соответствии с указанными выше рекомендациями.

    Небольшое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) при лечении Актемрой, которое наблюдалось в клинических исследованиях, не сопровождалось признаками прогрессирования заболеваний печени. Повышение активности печеночных ферментов наблюдалось чаще в группах больных, получавших в комбинации с Актемрой потенциально гепатотоксические препараты (например, метотрексат). С осторожностью следует начинать лечение Актемрой при повышении уровня трансаминаз более чем в 1.5 раза превышающем ВГН. Лечение Актемрой не рекомендуется, если уровень трансаминаз превышает ВГН в 5 раз. Уровни трансаминаз следует отслеживать в первые 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжении всего периода лечения. В зависимости от степени повышения уровня ферментов печени дозу подбирают в соответствии с указанными выше рекомендациями.

    Не требуется коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой степени. У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью безопасность и эффективность Актемры не изучены. Безопасность и эффективность Актемры у больных с печеночной недостаточностью не изучены.

    При лечении Актемрой наблюдалось повышение содержания холестерина, триглицеридов и/или ЛПНП. В первые 4-8 недель после начала лечения Актемрой отслеживают параметры липидного обмена. При гиперлипидемии пациентов лечат в соответствии с рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

    Не требуется коррекция дозы Актемры у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

    Не рекомендуется вакцинация живыми и живыми ослабленными вакцинами пациентов, которые находятся на лечении Актемрой, т.к. клиническая безопасность этого не установлена. Не существует данных о вторичном переносе инфекции от лиц, вакцинированных живыми вакцинами к лицам, получающим Актемру.

    Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом рекомендуются пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем вакцинации до начала терапии Актемрой.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    Не влияет.

    Передозировка

    Данные о передозировке препарата Актемра ограничены.

    Симптомы:

    при случайном приеме препарата в дозах, более чем в 2 раза превышающих терапевтические, необходимо наблюдение за пациентом, на предмет развития нейтропении и связанных с ней клинических последствий, а также усиления/развития других побочных реакций.

    Лечение:

    проведение симптоматической терапии.

    Лекарственное взаимодействие

    Данные популяционного фармакокинетического анализа не выявили какого-либо влияния метотрексата, НПВС или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба. Одновременное введение Актемры в дозе 10 мг/кг массы тела с метотрексатом в дозе 10-25 мг 1 раз/нед. не имело достоверного клинического эффекта на экспозицию метотрексата.

    Не существует данных о применении Актемры в комбинации с другими биопрепаратами.

    Цитокины, стимулирующие хроническое воспаление, например, интерлейкин-6, подавляют экспрессию монооксидаз печени системы CYP. При лечении Актемрой, мощным ингибитором цитокинов, возможен обратный эффект. В исследованиях на гепатоцитах продемонстрировано, что интерлейкин-6 вызывает снижение выработки изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а Актемра нормализует выработку этих изоферментов.

    В клиническом исследовании с участием больных ревматоидным артритом отмечено снижение концентрации симвастатина (CYP2A4) до нормального, или несколько повышенного уровня через неделю после однократного введения Актемры.

    При начале или остановке лечения Актемрой следует наблюдать за пациентами, принимающими препараты, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP3А4, CYP1А2 или CYP2С9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), т.к. для поддержания терапевтического эффекта этих препаратов требуется коррекция их доз. Учитывая длительный T1/2 тоцилизумаба, влияние Актемры на активность изоферментов системы CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

    Условия хранения препарата

    Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.


    Actemra

    Аналоги (дженерики, синонимы)

    Действующее вещество

    Тоцилизумаб (Tocilizumabum)

    Фармакологическая группа

    Иммунодепрессанты

    Рецепт

    Международный:

    Rp.:»Actemra» 0.162 

    D. №4 pro inject. 

    S.: по схеме.

    Россия:

    Rp.: Sol. Tocilizumabi  20mg/ml – 4ml

    D. № 10 pro inject. 

    S.: по 1 флакону 1 раз/4 недели, внутривенно капельно.

    Рецептурный бланк — 107-1/у 

    Фармакологическое действие

    Тоцилизумаб — гуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (IL-6), принадлежащее к подклассу иммуноглобулинов IgG1.
    Тоцилизумаб связывается специфически с растворимыми и мембранными рецепторами IL-6 (sIL-6R и mIL-6R) и подавляет сигналы, опосредуемые этими рецепторами. IL-6 представляет собой многофункциональный цитокин, вырабатываемый различными типами клеток, вовлеченных в локальные паракринные функции, а также в регуляцию системных физиологических и патологических процессов, таких как индукцию секреции иммуноглобулинов, активацию Т-клеток, выработки ферментов острого воспаления печени и стимуляцию гемопоэза. IL-6 также вовлечен в патогенез воспалительных заболеваний, остеопороза и развития злокачественных опухолей. При в/в введении Актемры в сыворотке крови снижается уровень маркеров острого воспалительного процесса, таких как С-реактивный белок и амилоид-А, а также скорость оседания эритроцитов.
    Повышается уровень гемоглобина, т.к. Актемра уменьшает действие IL-6 на выработку гепцидина, что приводит к повышению доступности железа. Наибольший эффект отмечается у больных ревматоидным артритом с сопутствующей анемией. Наряду с торможением факторов острой фазы воспаления, лечению Актемрой сопутствует снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений. Применение Актемры в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или с другими биологическими препаратами у пациентов с ревматоидным артритом умеренной и тяжелой степени приводит к стойкому объективному клиническому улучшению и повышению качества жизни пациентов.

    Фармакодинамика

    Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

    Фармакокинетика

    Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

    Способ применения

    Для взрослых:

    Рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела 1 раз в 4 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.
    Актемра применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратами базовой терапии.

    Правила приготовления раствора:
    В асептических условиях отобрать требуемое количество раствора (0.4 мл/кг массы тела) и разбавить до требуемой концентрации в 100 мл инфузионном пакете, содержащем 0.9% стерильный, апирогенный раствор натрия хлорида, предварительно удалив из этого пакета раствор в объеме Актемры, требуемом для введения данному пациенту. Для перемешивания раствора бережно перевернуть пакет во избежание пенообразования. Флакон с Актемрой перед введением следует осмотреть на предмет выявления видимых частиц или изменения цвета. Вводить можно только прозрачный, или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.
    Готовый инфузионный раствор в 0.9% растворе натрия хлорида химически и физически стабилен при температуре не выше 30°С в течение 24 ч. С микробиологической точки зрения, готовый для инфузий раствор следует использовать немедленно. Если раствор не использован немедленно, то его не следует хранить более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если только разведение не произведено в контролируемых и валидированных асептических условиях. Коррекция дозы Актемры в соответствии с отклонениями лабораторных показателей (в т.ч. и у детей) Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ/АСТ).

    Для детей:

    Рекомендуемые дозы для детей:
    Масса тела менее 30 кг — 12 мг/кг каждые 2 недели.
    Масса тела 30 кг и более — 8 мг/кг каждые 2 недели.

    Показания

    — ревматоидный артрит средней или высокой степени активности в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии (метотрексат, базисные противовоспалительные препараты), в т.ч. для предотвращения прогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов;
    — системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии или в комбинации с метотрексатом у детей старше 2 лет.

    Противопоказания

    — острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в фазе обострения;
    — нейтропения
    — тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50109/л);
    — увеличение показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз по сравнению с нормой (более 5N);
    — беременность;
    — период лактации (грудного вскармливания);
    — детский возраст до 2 лет;
    — повышенная чувствительность к компонентам препарата.

    Особые указания

    Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

    Побочные действия

    — Инфекции:
    очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — пневмония, гастроэнтерит, бактериальный артрит, ветряная оспа, средний отит), развитие оппортунистических инфекций, целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), простой герпес, опоясывающий лишай.
    — Со стороны костно-мышечной системы:
    часто — артралгии.
    — Со стороны пищеварительной системы:
    часто — боли в эпигастральной области, гастрит, диарея, повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто — дивертикулит, перфорации ЖКТ, стоматит, повышение уровня общего билирубина.
    — Со стороны ЦНС:
    часто — головокружение, головная боль.
    — Со стороны сердечно-сосудистой системы:
    часто — артериальная гипертензия.
    — Со стороны системы кроветворения:
    часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
    — Со стороны обмена веществ:
    часто — гиперхолестеринемия; нечасто (0.1-1%) — гипертриглицеридемия.
    — Со стороны иммунной системы:
    часто — продукция антител против тоцилизумаба и наличие их в сыворотке крови.
    — Дерматологические реакции:
    часто — кожная сыпь и зуд.
    — Аллергические реакции:
    нечасто — анафилаксия, крапивница.
    — Прочие:
    часто — конъюнктивит; нечасто — нефролитиаз, гипертиреоз

    Передозировка

    Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

    Лекарственное взаимодействие

    Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

    Форма выпуска

    Раствор для п/к введения в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или слегка желтоватого цвета жидкости.
    1 шприц-тюбик = тоцилизумаб 162 мг
    Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 0.18 мг, L-аргинин — 0.132 мг, L-аргинина гидрохлорид — 18.8 мг, L-метионин — 4.03 мг, L-гистидин — 1.4 мг, L-гистидина гидрохлорида ­моногидрат — 1.9 мг, вода д/и — до 0.9 мл.
    0.9 мл — шприц-тюбики (4) — пачки картонные.
    0.9 мл — шприц-тюбики (1) — автоинжекторы (4) — пачки картонные.

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий Актемра

    Актемра – лекарственный препарат иммунодепрессивного действия.

    Форма выпуска и состав

    Выпускают Актемру в следующих лекарственных формах:

    • концентрат для приготовления раствора для инфузий: опалесцирующая или прозрачная, бесцветная или бледно-желтая жидкость (во флаконах из бесцветного стекла по 4, 10 или 20 мл; в картонной пачке с контролем первого вскрытия 1 или 4 флакона);
    • раствор для подкожного введения: опалесцирующая или прозрачная, бесцветная или бледно-желтая жидкость (в шприце-тюбике по 0,9 мл, в картонной пачке 4 шприц-тюбика; 1 шприц-тюбик в автоинжекторе, в картонной пачке 4 автоинжектора).

    Состав 1 мл концентрата:

    • действующее вещество: тоцилизумаб – 20 мг (в 1 флаконе – 80, 200 или 400 мг);
    • дополнительные компоненты: дигидрат дигидрофосфата натрия, сахароза, полисорбат 80, додекагидрат гидрофосфата натрия, вода для инъекций.        

    Состав 0,9 мл раствора (1 шприц-тюбик):

    • действующее вещество: тоцилизумаб – 162 мг;
    • дополнительные компоненты: гидрохлорид L-аргинина, полисорбат 80, L-аргинин, моногидрат гидрохлорида L-гистидина, L-метионин, L-гистидин, вода для инъекций.

    Показания к применению

    • ревматоидный артрит у взрослых с высокой или средней степенью активности, как в виде препарата монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными средствами, в т. ч. в целях торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов;
    • активный полиартикулярный/системный ювенильный идиопатический артрит у детей старше 2 лет и у взрослых, в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом (для концентрата).

    Противопоказания

    Абсолютные:

    • возраст до 2 лет – при терапии полиартикулярного/системного ювенильного идиопатического артрита; до 18 лет – при терапии ревматоидного артрита;
    • активные инфекционные заболевания (включая туберкулез);
    • сочетанное использование с ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа (ФНОα) или введение на протяжении 1 месяца после завершения курса лечения данными препаратами;
    • гиперчувствительность к любому из составляющих лекарственного средства.

    Относительные (при следующих заболеваниях/состояниях Актемру следует применять с особой осторожностью):

    • инфекции: рецидивирующие инфекционные поражения в анамнезе, а также сопутствующие заболевания, предрасполагающие к появлению инфекций (дивертикулит, сахарный диабет); следует учитывать, что при ревматоидном артрите высокой и средней степени активности могут быть стерты признаки острого воспаления в результате угнетения реакции острой фазы;
    • демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы: требуется тщательный контроль для своевременного выявления ранних симптомов, подтверждающих развитие болезни;
    • осложнения дивертикулита: наличие язвенных поражений органов желудочно-кишечного тракта или дивертикулита в анамнезе, ввиду возможной угрозы возникновения перфорации дивертикула у пациентов с ревматоидным артритом; при развитии признаков, которые могут свидетельствовать об осложнении дивертикулита (боль в животе), пациенту требуется срочное обследование для раннего выявления возможной перфорации желудочно-кишечного тракта;
    • повышение активности печеночных трансаминаз (при отсутствии признаков печеночной недостаточности): частота данных изменений может особенно увеличиваться при одновременном использовании Актемры и лекарственных препаратов с потенциальным гепатотоксическим действием (включая метотрексат); особая осторожность необходима в случае превышения верхней границы нормы более чем в 1,5 раза (при возрастании данного показателя в 5 раз и более терапию следует отменить);
    • печеночная недостаточность и активные заболевания печени: лечение препаратом, особенно при комбинации с метотрексатом может быть ассоциировано с возрастанием активности печеночных трансаминаз;
    • изменения показателей липидного обмена: на фоне ревматоидного артрита ввиду возможной угрозы увеличения показателей липидного обмена, их значение требуется оценивать однократно в период с 4 по 8 неделю от начала курса.

    Актемру не рекомендуется использовать в период беременности. Применение препарата у беременных женщин допустимо только в исключительных случаях при очевидной клинической необходимости.

    Так как неизвестно выводится ли тоцилизумаб с грудным молоком, кормящим женщинам для назначения препарата нужно соотнести ожидаемую пользу от терапии с возможным вредом для здоровья ребенка.

    Способ применения и дозировка

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий

    Инфузионный раствор следует вводить внутривенно капельно.

    Перед использованием концентрат Актемра врач или медицинская сестра разводят в асептических условиях 0,9% раствором хлорида натрия до 100 мл. Внутривенное инфузионное вливание должно длиться не менее одного часа. Рекомендованная доза при лечении ревматоидного артрита составляет 8 мг/кг (0,4 мл/кг) 1 раз в 4 недели. При весе тела пациента свыше 100 кг не следует увеличивать дозу более 800 мг на 1 инфузию.

    Перед введением приготовленного раствора необходимо убедиться в отсутствии помутнения, изменения окраски, а также наличия посторонних видимых включений.

    Рекомендованная коррекция режима дозирования при повышении активности печеночных ферментов, с учетом превышения верхней границы нормы (ВГН):

    • ≥1-3 раза: дозу снижают до 4 мг/мл или отменяют введение до нормализации показателей аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы, также возможно изменение доз препаратов сопутствующего лечения; при возобновлении терапии назначают с дозы 4 или 8 мг/кг соответственно клинической необходимости;
    • ≥3-5 раз: лечение отменяют до достижения показателя, значение которого будет менее чем в 3 раза превышать ВГН, далее введение препарата возобновляют, следуя вышеуказанным рекомендациям; если при повторном исследовании подтверждается устойчивое превышение ВГН более чем в 3 раза, препарат отменяют;
    • ≥5 раз: от лечения препаратом отказываются.

    Рекомендованная коррекция режима дозирования при низком абсолютном числе нейтрофилов (АЧН), значение показателя соответствует числу клеток×109/л:

    • ≥1: доза остается неизменной;
    • 0,5-1: лечение препаратом прерывают до установления показателя, превышающего 1, курс возобновляют в дозе 4 мг/кг, при необходимости дозу повышают до 8 мг/кг;
    • <0,5: введения отменяют.

    Рекомендованная коррекция режима дозирования при низком числе тромбоцитов (значение показателя соответствует числу клеток×103/мкл):

    • 50-100: курс прерывают; при возрастании значения показателя более 100, курс возобновляют в дозе 4 мг/кг, при необходимости назначают стандартный режим;
    • <50: лечение прекращают.

    При терапии полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита Актемру назначают внутривенно капельно 1 раз в 4 недели: пациентам с весом менее 30 кг в дозе 10 мг/кг; пациентам с весом от 30 кг и выше – в дозе 8 мг/кг.

    При системном ювенильном идиопатическом артрите Актемру вводят внутривенно капельно 1 раз в 2 недели: пациентам с весом менее 30 кг в дозе 12 мг/кг; пациентам с весом от 30 кг и выше – в дозе 8 мг/кг.

    Коррекция дозы при лечении полиартикулярного/системного ювенильного идиопатического артрита допускается только при стойком изменении веса тела пациента. Препарат можно использовать как при монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.

    Готовый раствор для инфузионного вливания химически и физически стабилен при температуре 30 °C в течение 24 часов. Если приготовленный препарат не применяется сразу, его рекомендуется хранить на протяжении указанного периода при температуре 2-8 °C.

    Раствор для подкожного введения

    Раствор Актемра применяют только для подкожного введения с использованием автоинжектора или одноразового шприц-тюбика. Внутривенное введение данной формы препарата запрещено.

    Первую инъекцию необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного специалиста. Места подкожных введений препарата следует каждый раз менять (бедро, плечо, передняя брюшная стенка), от зоны предыдущей инъекции требуется отступать не менее чем на 3 см. Не рекомендуется производить инъекции в области шрамов, гематом, родинок, покраснений, а также в участки кожи с повреждениями, уплотнениями, повышенной чувствительностью. Не следует вводить препарат в места, которые могут подвергнуться раздражению поясом одежды или ремнем.

    Перед использованием необходимо убедиться в отсутствии изменения цвета раствора, помутнения, посторонних частиц, а также повреждения любой части шприц-тюбика.

    Для лечения ревматоидного артрита подкожное введение Актемры назначают в дозе 162 мг (содержимое 1 шприц-тюбика) 1 раз в 7 дней. Препарат может применяться самостоятельно либо в сочетании с другими базисными средствами противовоспалительного действия (в т. ч. с метотрексатом). Если пациенту был назначен переход с внутривенного на подкожное введение тоцилизумаба, первую инъекцию под кожу следует провести вместо очередной плановой инфузии. Клинический эффект препарата при подкожном введении сопоставив с таковым при внутривенном вливании.

    В случае возникновения симптомов серьезных аллергических реакций пациенту может потребоваться срочная медицинская помощь.

    Рекомендованное изменение режима дозирования при повышении активности печеночных ферментов, с учетом превышения ВГН:

    • ≥1-3 раза: до нормализации показателей аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы вводят 1 раз каждые 14 дней, также возможна коррекция сопутствующих препаратов;
    • ≥3-5 раз: использование препарата приостанавливают до достижения показателя с уровнем, меньше чем в 3 раза превышающим ВГН, затем лечение возобновляют согласно рекомендациям; при стойком сохранении повышенных показателей терапию прекращают;
    • ≥5 раз: препарат отменяют.

    Рекомендованное изменение режима дозирования при низком АЧН (значение показателя соответствует числу клеток×109/л):

    • >1: коррекция не проводится;
    • 0,5-1: применение препарата прерывают до повышения уровня показателя более 1, терапию в этом случае возобновляют с введения раствора 1 раз в 2 недели, в дальнейшем возможен стандартный режим;
    • <0,5: курс отменяют.

    Рекомендованное изменение режима дозирования при низком числе тромбоцитов (значение показателя соответствует числу клеток×103/мкл):

    • 50-100: курс прерывают, при увеличении показателя до уровня более 100, инъекции осуществляют 1 раз в 2 недели, затем возможно назначение стандартного режима;
    • <50: лечение прекращают.

    Лицам преклонного возраста, а также пациентам с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется.

    Не имеется данных, подтверждающих эффективность и безопасность Актемры при печеночной недостаточности, тяжелой и умеренной почечной недостаточности.

    Побочные действия

    Категории, используемые для описания частоты побочных эффектов: очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), редко (≥1/10000 и <1/1000), нечасто (≥1/1000 и <1/100), часто (≥1/100 и <1/10), очень часто (≥1/10):

    • эндокринная система: нечасто – гипотиреоз;
    • пищеварительная система: часто – язвы ротовой полости, гастрит, боли в животе; нечасто – перфорация желудочно-кишечного тракта, стоматит, язва желудка;
    • иммунная система: часто – реакции гиперчувствительности; нечасто – анафилактические реакции;
    • инфекции: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; нечасто – дивертикулит;
    • система кроветворения: часто – нейтропения, лейкопения;
    • кожа и ее придатки: часто – флегмона (для концентрата), зуд, сыпь, крапивница;
    • сердечно-сосудистая система: часто – повышение артериального давления;
    • дыхательная система: часто – одышка, кашель;
    • нервная система: часто – головокружение, головная боль;
    • обмен веществ: часто – гиперхолестеринемия; нечасто – гипертриглицеридемия;
    • мочевыделительная система: нечасто – нефролитиаз;
    • лабораторные показатели и масса тела и лабораторные показатели: часто – повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение веса; нечасто – повышение общего билирубина;
    • орган зрения: часто – конъюнктивит;
    • организм в целом: часто – периферические отеки.

    Дополнительные данные по отдельным нежелательным реакциям при терапии ревматоидного артрита обеими формами препарата:

    • реакции после инфузии: случаи повышения артериального давления, в течение суток после завершения инфузионного введения возможно появление головной боли и кожных реакций (сыпь, крапивница), ограничение терапии не назначалось;
    • реакции в месте подкожных инъекций: боль, зуд, гематома, эритема; не требуют отмены лечения, проходят самостоятельно и протекают в средней и легкой степени тяжести;
    • перфорации желудочно-кишечного тракта: отмечаются преимущественно в виде осложнений дивертикулита, проявляющихся перфорацией нижних отделов желудочно-кишечного тракта, абсцессом, свищом, разлитым гнойным перитонитом;
    • иммуногенность: у всех пациентов были выявлены нейтрализующие антитела, у 0,8% – антитела к тоцилизумабу;
    • инфекции: наиболее часто было отмечено появлении бактериального артрита, флегмоны, пневмонии, инфекции, вызванной Herpes zoster, дивертикулита, сепсиса, гастроэнтерита (в некоторых случаях они приводили к фатальному исходу); зарегистрировано развитие оппортунистических инфекций (редкие случаи).

    Дополнительные данные по отдельным нежелательным реакциям при терапии полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (для инфузионного раствора):

    • реакции после инфузии: не отличались по своему характеру от тех, что были отмечены при лечении ревматоидного артрита;
    • инфекции: наиболее часто – назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (преимущественно у пациентов с весом меньше 30 кг);
    • иммуногенность: единичный случай наличия антител к тоцилизумабу без возникновения реакции гиперчувствительности.

    Дополнительные данные о побочных эффектах при лечении системного ювенильного идиопатического артрита (для инфузионного раствора), в основном эти эффекты не отличались от таковых, зарегистрированных при ревматоидном артрите:

    • иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были обнаружены у 2 из 112 обследованных пациентов, в 1 случае потребовалась отмена лечения вследствие развития реакции гиперчувствительности;
    • реакции после инфузии: ответы в месте внутривенного введения, артралгия, диарея, дискомфорт в эпигастрии, головная боль, крапивница (серьезное явление), сыпь и др.; крайне редко отмечалось возникновение реакции гиперчувствительности, приводящей к отмене терапии;
    • инфекции: аналогичные поражениям, зарегистрированные при ревматоидном артрите (за исключением ветряной оспы и среднего отита).

    Особые указания

    Согласно информации, полученной в ходе постмаркетингового использования Актемры, при проведении внутривенных инфузий, независимо от дозы препарата, были отмечены случаи развития серьезных реакций гиперчувствительности, включающих анафилаксию, (в т. ч. с летальным исходом). Данные явления наблюдались уже во время проведения первой инфузии препарата. Особенно тяжелыми и опасными эти нарушения могут быть у пациентов с указаниями на реакции гиперчувствительности в анамнезе.

    При осуществлении внутривенных инъекций должен быть предусмотрен и доступен комплекс необходимых мероприятий для незамедлительного использования при развитии возможной анафилактической либо другой серьезной реакции повышенной чувствительности. Если таковая возникает на фоне терапии, введении препарата требуется немедленно прекратить и в дальнейшем не возобновлять его применение.

    В случае развития инфекций тяжелого течения лечение Актемрой нужно прервать до полного устранения инфекционного поражения.

    Перед началом курса тоцилизумаба требуется, как и при использовании других биологических препаратов, провести предварительное обследование на наличие латентного туберкулеза. В случае его диагностирования до начала терапии Актемрой назначают проведение стандартного курса антимикобактериальной терапии.

    Не рекомендуется комбинировать иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами с применением препарата, ввиду того что профиль безопасности подобного сочетания не установлен.

    До назначения курса следует провести вакцинации в соответствии с национальным календарем прививок, соблюдая интервал между иммунизацией и началом курса лечения.

    В период терапии были зарегистрированы случаи реактивации вирусных инфекций (в частности вирусного гепатита В). Больные с наличием положительного результата при скрининговом обследовании на гепатит в клинические исследования не были включены.

    На фоне лечения возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (без серьезных случаев кровотечения). В связи с этим необходим периодический контроль уровня нейтрофилов и тромбоцитов (начиная со второго или третьего введения препарата и далее в соответствии с клинической практикой).

    У больных системным ювенильным идиопатическим артритом возможно развитие синдрома активации макрофагов, представляющего собой серьезное, угрожающее жизни состояние. В период появления данного синдрома безопасность и эффективность Актемры не были изучены.

    Во время применения препарата возможно развитие головокружения, вследствие которого до нормализации состояния не рекомендуется управлять автотранспортом и другими сложными механизмами.

    Лекарственное взаимодействие

    Не отмечалось клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры тоцилизумаба при его комбинации со следующими лекарственными средствами: нестероидные противовоспалительные препараты, метотрексат, глюкокортикостероиды, противомалярийные препараты (производные хлорохина), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб), анальгетики (трамадол, парацетамол, кодеин и их производные), иммуносупрессанты (лефлуномид, азатиоприн).

    Сочетанное однократное введение 1 раз в неделю Актемры в дозе10 мг/кг с 10-25 мг метотрексата, на экспозицию последнего клинически значимого влияния не оказывало.

    Комбинированное применение тоцилизумаба с другими биологическими базисными противовоспалительными средствами не было изучено.

    В начале курса Актемры, а также при его завершении необходимо тщательное наблюдение за состоянием больных, принимающих препараты в индивидуально назначенных дозах и метаболизирующиеся с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (блокаторы медленных кальциевых каналов аторвастатин, теофиллин, циклоспорин, фенитоин, варфарин, бензодиазепины). Для поддержания терапевтического эффекта данных средств может потребоваться увеличение их дозы. В связи с длительным периодом полувыведения тоцилизумаба его влияние на активность CYP450 ферментов еще возможно на протяжении нескольких недель после завершения курса.

    Сроки и условия хранения

    Хранить в месте, защищенном от света, недоступном для детей, при температуре 2-8 °C, не замораживать.

    Срок годности – 2,5 года.

    Фармакодинамика

    Механизм действия. Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

    Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.

    Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА). Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й нед), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет.

    У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2,6) на 24-й нед, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (27,5–33,6%) по сравнению с контрольной группой (0,8–12,1%). К 52-й нед терапии число пациентов, достигших DAS28 <2,6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24-й нед терапии.  

    Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.

    Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом (МТ) у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (критерии Американской коллегии ревматологов, АКР) (АКР 70 сохранялся на протяжении 24 нед и более). 

    Рентгенологическая оценка. У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52-й и 104-й нед терапии.

    Показатели качества жизни. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.

    Лабораторные показатели. После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ, сывороточного амилоида А и фибриногена, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина (Hb), которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. 

    Клиническая эффективность у пациентов с ранним РА (рРА), ранее не получавших терапию МТ. При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2,6) на 24-й нед, значительно больше в группах, получавших тоцилизумаб (38,7–44,8%), по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52-й нед число пациентов, достигших DAS28 <2,6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39,4–49% по сравнению с 19,5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа АКР 20, 50, 70, также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70,2–74,5; 47,6–56,9; 30,1–38,6% на 24-й нед и 63–67,2; 49,3–55,9; 36–43,1% на 52-й неделе соответственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65,2; 43,2; 25,4% на 24-й нед и 57,1; 40,8; 28,9% на 52-й нед соответственно).

    Рентгенологическая оценка. Отсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82–83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии МТ.

    Показатели качества жизни. Клинически значимое улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DI наблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или комбинации с МТ, по сравнению с теми, кто получал монотерапию МТ.

    При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг в/в каждые 4 недели у пациентов с РА, c непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в т.ч. при неадекватном ответе на терапию МТ) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг п/к каждые 2 нед). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2,6 и DAS28 ≤3,2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39,9 против 10,5% и 51,5 против 19,8%, соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65, 47,2, 32,5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49,4, 27,8, 17,9% пациентов, получавших адалимумаб.

    Клиническая эффективность при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите (пЮИА). Ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89,4; 83,0; 62,2 и 26,1% пациентов соответственно. Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40-й нед терапии относительно показателей на начало терапии составила 74,4, 73,2 и 64,6% соответственно. 

    Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите (сЮИА). Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12-й нед доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА), также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90,7 против 24,3%; 85,3 против 10,8%; 70,7 против 8,1%; 37,3 против 5,4% (р<0,0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.

    Системные эффекты. У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 нед терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 нед терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0,0008).

    Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12-й нед. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 нед терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

    Снижение дозы глюкокортикостероидов. У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших ГКС исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6-й или 8-й нед, что позволило снизить дозу ГКС. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу ГКС как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА (по критериям АКР) или возникновения системных проявлений к 12-й нед (р=0,028). Снижение дозы ГКС продолжилось, при этом 44 пациента не получали ГКС на 44-й нед, и ответы АКР не изменялись.

    Показатели качества жизни. На 12-й нед доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на ≥0,13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо — 77 против 19% соответственно (р<0,0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

    Лабораторные показатели. Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание Hb было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12-й нед наблюдалось увеличение Hb в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р<0,0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание Hb, его уровень увеличился на ≥10 г/л к 6-й нед, в группе плацебо частота повышения составила 3% (р<0,0001).

    Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12-й неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо — 90 против 4% (р<0,0001).

    После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А. 

    Доклинические данные безопасности

    Канцерогенность. Исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.

    Мутагенность. Стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

    Влияние на фертильность. Имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

    Тератогенность. Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

    Прочее. Отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.

    Несмотря на то что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать — плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена. 

    Наблюдалась экскреция тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей.

    Применение тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетика (ФК) тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения тоцилизумаба приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. ФК-параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, период полувыведения (T1/2) тоцилизумаба также является зависимым от его  концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной  концентрации. Популяционный ФК-анализ, проведенный во всех популяциях пациентов, не выявил связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу.

    РА. ФК тоцилизумаба сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с РА.

    Таблица 1

    Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с РА

    Параметр тоцилизумаба 4 мг/кг 1 раз в четыре недели 8 мг/кг 1 раз в четыре недели
    Максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл 83,8 ± 23,1 182 ± 50,4
    Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл 0,5 ± 1,5 15,9 ± 13,1
    Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл 17,8 ± 6,1 56,6 ± 19,3
    Кумулятивная Cmax 1,01 1,09
    Кумулятивная Ctrough 2,62 2,47
    Кумулятивная Cmean или площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)* 1,09 1,32

    *τ На протяжении 4 нед.

    При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный T1/2 составляет приблизительно 21,5 дня (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). В то время как после в/в введения Cmax дозозависимо увеличивается между дозами 4 и 8 мг/кг каждые 4 нед, более чем дозозависимое увеличение наблюдалось для Cmean и Ctrough. В равновесном состоянии значения Cmean и Ctrough были в 3,2 и 32 раза выше при применении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

    Коэффициенты накопления AUC и Cmax после многократного применения тоцилизумаба в дозах 4 и 8 мг/кг каждые 4 нед были ниже, чем коэффициенты накопления Ctrough (2,62 и 2,47), благодаря участию нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба.

    Более 90% равновесного состояния при Cmax достигается после первой в/в инфузии; 90% равновесное состояние при AUCτ и Cmean достигается после первой и 3-й в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 и 8 мг/кг соответственно; приблизительно 90% равновесное состояние при Ctrough достигается после 4-й в/в инфузии тоцилизумаба.

    Масса тела является значимым фактором, влияющим на ФК тоцилизумаба. При в/в инфузии, рассчитанной в мг/кг, у пациента с массой тела ≥100 кг ожидается более высокая средняя экспозиция в равновесном состоянии по сравнению со средним значением в популяции пациентов. Таким образом, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. «Способ применения и дозы»). 

    пЮИА. После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 12-й нед при введении в дозе 10 мг/кг (масса тела <30 кг) и к 16-й нед при введении в дозе 8 мг/кг (масса тела ≥30 кг).

    Таблица 2

    Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с пЮИА

    Параметр тоцилизумаба 8 мг/кг 1 раз в четыре недели (масса тела ≥30 кг) 10 мг/кг 1 раз в четыре недели (масса тела <30 кг)
    Максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл 183 ± 42,3 168 ± 24,8
    Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл 6,55 ± 7,93 1,47 ± 2,44
    Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84
    Кумулятивная Cmax 1,04 1,01
    Кумулятивная Ctrough 2,22 1,43
    Кумулятивная Cmean или площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)* 1,16 1,05

    *τ На протяжении 4 нед.

    сЮИА

    После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 8-й нед при введении в дозе 12 и 8 мг/кг 1 раз в 2 недели. 

    Таблица 3

    Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с сЮИА

    Параметр тоцилизумаба 8 мг/кг 1 раз в две недели (масса тела ≥30 кг) 10 мг/кг 1 раз в две недели (масса тела <30 кг)
    Максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл 256 ± 60,8 274 ± 63,8
    Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0
    Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл 119 ± 36,0 123 ± 36,0
    Кумулятивная Cmax 1,42 1,37
    Кумулятивная Ctrough 3,20 3,41
    Кумулятивная Cmean или площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)* 2,01 1,95

    *τ На протяжении 2 нед.

    ФК-параметры тоцилизумаба у пациентов до 2 лет были сопоставимы с ФК-параметрами у пациентов старше 2 лет с массой тела <30 кг при в/в применении тоцилизумаба (в дозе 12 мг/кг каждые 2 нед).

    Распределение. После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере — 2,9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,4 л. 

    У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,98 л, в периферической камере — 2,1 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4,08 л. 

    У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,87 л, в периферической камере — 2,14 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4,01 л.

    Выведение. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч у пациентов с РА, 5,8 мл/ч у детей с пЮИА и 5,7 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Так как общий клиренс зависит от сывороточной концентрации тоцилизумаба, T1/2 тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации.

    При РА зависимый от концентрации кажущийся T1/2 для тоцилизумаба в равновесном состоянии в дозе 4 мг/кг один раз в 4 нед составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 нед — до 13 дней. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный T1/2 составляет приблизительно 21,5 дня (на основе приблизительных параметров популяции пациентов).

    У детей с пЮИА эффективный T1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг или в дозе 10 мг/кг для детей с массой тела <30 кг в равновесном состоянии) составляет до 17 дней. 

    У детей с сЮИА эффективный T1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 и 12 мг/кг) составляет до 16 дней. 

    Фармакокинетика у особых групп пациентов

    Пациенты с печеночной недостаточностью. ФК тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

    Пациенты с почечной недостаточностью. Специальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов с РА, учтенных в популяционном ФК-анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта), которое не влияло на ФК тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.

    Пол, раса, пожилой возраст. Популяционный ФК-анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на ФК тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

    Показания

    ревматоидный артрит (ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (MT) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов);

    полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ;

    системный ювенильный идиопатический артрит (активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ).

    .

    Противопоказания

    гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе;

    активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез); 

    комбинация с ингибиторами ФНО-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами;

    детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом;

    детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.

    С осторожностью

    Для всех показаний

    Инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. и препарат Актемра®), наблюдались случаи возникновения серьезных инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. «Побочные действия»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра® должна быть прервана до разрешения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).

    Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих терапию иммуносупрессорами (например, тоцилизумабом), поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов (включая детей раннего возраста, которые не всегда способны описать симптомы заболевания) и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения. 

    Осложнения дивертикулита. У пациентов, получающих терапию тоцилизумабом, имели место случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно, указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

    Туберкулез. До назначения препарата Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения РА, пЮИА или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®.

    Иммунизация. Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациентов с РА, получавших терапию тоцилизумабом/МТ, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию МТ.

    Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра® все пациенты (особенно дети и пациенты пожилого возраста) прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®

    Реакции гиперчувствительности. При инфузии препарата Актемра® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. «Побочные действия»). При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра® независимо от наличия сопутствующей терапии, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. При постмаркетинговом применении препарата Актемра® для в/в введения были зарегистрированы случаи со смертельным исходом. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»).

    При в/в введении препарата Актемра® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.

    При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра® следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

    Активные заболевания печени и печеночная недостаточность. Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. «Особые указания», «Побочные действия»).

    Реактивация вирусных инфекций. У пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра®.

    Демиелинизирующие заболевания. Несмотря на то, что в настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС неизвестна, следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно, указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). 

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Беременность. Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей неизвестно (см. «Фармакодинамика»).

    Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

    Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли препарат Актемра® с грудным молоком женщины. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

    При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

    Побочные действия

    Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100). 

    Приведенные ниже нежелательные реакции представлены согласно классам систем органов MedDRA и перечислены в порядке клинической значимости для пациента. 

    Таблица 4

    Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у пациентов, получавших препарат Актемра®

    Система/орган/класс Очень часто Часто Нечасто
    Инфекции  Инфекции верхних дыхательных путей Флегмона, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1-го типа и Herpes zoster Дивертикулит
    Со стороны системы пищеварения   Боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит Стоматит, язва желудка, перфорация ЖКТ
    Со стороны кожи и ее придатков   Сыпь, зуд, крапивница   
    Со стороны нервной системы   Головная боль, головокружение  
    Изменения лабораторных показателей   Повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение общего билирубина  
    Со стороны сердечно-сосудистой системы   Повышение артериального давления (АД)  
    Со стороны крови и лимфатической системы   Лейкопения, нейтропения  
    Со стороны обмена веществ Гиперхолестеринемия   Гипертриглицеридемия
    Со стороны организма в целом и реакции в месте введения   Периферические отеки, реакции гиперчувствительности  
    Со стороны дыхательной системы   Кашель, одышка  
    Со стороны органа зрения   Конъюнктивит  
    Со стороны мочевыделительной системы     Нефролитиаз
    Со стороны эндокринной системы     Гипотиреоз

    Профили безопасности тоцилизумаба у пациентов с РА, пЮИА и сЮИА были сопоставимы и не подлежат дифференцировке. 

    Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований.

    РА

    Профиль безопасности тоцилизумаба, исследованный у пациентов с рРА средней и высокой степени активности, которые не получали ранее терапию МТ и терапию биологическими препаратами, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба.

    Инфекции. Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались летальным исходом. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.

    Перфорации ЖКТ. Главным образом о случаях перфорации ЖКТ сообщалось как об осложнениях дивертикулита, включающих разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

    Инфузионные реакции. Нежелательными реакциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии. 

    Частота анафилаксии была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0,3% пациентов. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра® (см. С осторожностью).

    Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1,6% обследованных пациентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1,1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела.

    пЮИА 

    Нежелательные явления у пациентов с пЮИА были аналогичны наблюдавшимся у пациентов с РА и сЮИА. 

    Инфекции. Наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяжелых инфекций, а также инфекций, приводящих к временному прекращению использования тоцилизумаба, значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, по сравнению с пациентами, масса тела которых была ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. 

    Инфузионные реакции. Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с пЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5,9% пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во время инфузии, у 20,2% пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 ч после инфузии. Наиболее частыми явлениями, отмечавшимися во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия; наиболее частыми явлениями, отмечавшимися в течение 24 ч после инфузии, были головокружение и гипотензия. Нежелательные реакции у пациентов с пЮИА, отмечавшиеся во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и сЮИА (см. «Побочные действия»). 

    Иммуногенность. Нейтрализующие антитела к тоцилизумабу без развития серьезной или клинически значимой реакции гиперчувствительности были выявлены у 0,5% пациентов, получавших тоцилизумаб, вследствие чего 1 пациент был исключен из исследования. Связь между наличием антител и клиническим ответом на терапию или развитием нежелательных явлений не обнаружена.

    сЮИА

    В основном нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличаются от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА (см. «Побочные действия» выше). 

    Инфекции. Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

    Инфузионные реакции. Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль. 

    У <1% пациентов, получавших тоцилизумаб, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.

    Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения. 

    Изменения со стороны лабораторных показателей

    Гематологические нарушения 

    Нейтрофилы

    Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1·109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с РА, пЮИА и сЮИА не отмечалось.

    РА. Снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л было отмечено у 3,4% пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1·109/л возникало в пределах 8 нед после начала лечения. О снижении числа нейтрофилов ниже 0,5·109/л сообщалось у 0,3% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП (см. «Способ применения и дозы», С осторожностью, «Особые указания»). 

    пЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л отмечалось у 3,7% пациентов, получавших препарат Актемра®.

    сЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 нед терапии снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л возникло у 7% пациентов, получавших препарат Актемра®, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо.

    В последующем периоде наблюдения снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих препарат Актемра®.

    Тромбоциты

    РА. Снижение числа тромбоцитов ниже 100·103/мкл было отмечено у 1,7% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения (см. «Способ применения и дозы», С осторожностью, «Особые указания»).

    пЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов ≤50·103/мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат Актемра®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

    сЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 нед терапии снижение числа тромбоцитов ≤100·103/мкл возникло у 1% пациентов, в последующем периоде наблюдения снижение числа тромбоцитов ниже 100·103/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих препарат Актемра®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

    Повышение активности печеночных трансаминаз

    РА. Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным  гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения ВГН непрямого билирубина составила 6,2%. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН), наблюдавшееся у взрослых пациентов с рРА средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания ≤6 мес), которые ранее не получали терапию МТ, имело более выраженную тенденцию возврата к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с РА.  

    Наблюдалось повышение активности АЛТ и АСТ, более чем в 3 раза превышающее ВГН (в 5,3% случаев и 2,2% случаев соответственно) у пациентов с РА средней или высокой степени активности, получающих тоцилизумаб. Сообщалось об одном серьезном случае возникновения лекарственного гепатита с гипербилирубинемией, связанного с применением тоцилизумаба (см. «Особые указания»).

    пЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 3,7% и <1% пациентов соответственно.

    сЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5 и 3% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение активности АЛТ или АСТ, в ≥3 раза превышающее ВГН, зарегистрировано у 12 и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.

    Изменение показателей липидного обмена 

    РА. При терапии препаратом Актемра® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось примерно у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л (160 мг/дл) — у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение концентрации общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

    пЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина ≥200 мг/дл отмечалось у 10,4% пациентов, получавших препарат Актемра®. Повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл отмечалось у 3,4% пациентов, получавших препарат Актемра®.

    сЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл и общего холестерина ≥200 мг/дл отмечалось у 13,4% пациентов и 33,3% пациентов, получавших препарат Актемра®, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл и общего холестерина ≥200 мг/дл отмечалось у 13,2% пациентов и 27,7% пациентов, получавших препарат Актемра®, соответственно.

    Постмаркетинговое наблюдение

    Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения на основании спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследовательских программ. Нежелательные реакции представлены согласно классам систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: часто (≥1/100 и <1/10); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000). 

    Таблица 5

    Нежелательные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового применения*

    Система/орган/класс Часто Редко Очень редко
    Со стороны кожи и ее придатков   Синдром Стивенса-Джонсона1  
    Со стороны крови и лимфатической системы Гипофибриногенемия    
    Со стороны иммунной системы   Анафилаксия (фатальная)2,3  
    Со стороны печени и желчевыводящих путей   Лекарственное поражение печени, гепатит, желтуха1 Печеночная недостаточность

    1Реакция наблюдалась в ходе постмаркетингового наблюдения, но не отмечалась в ходе клинических исследований. Категория частоты была определена как верхняя граница 95-процентного доверительного интервала, рассчитанного исходя из общего количества пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях.

    2См. «Особые указания».

    3См. «Противопоказания».

    *Частота встречаемости рассчитывается на основании данных, полученных из соответствующих завершенных клинических исследований по всем показаниям.

    Взаимодействие

    Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия МТ, нестероидных противовоспалительных препаратов или ГКС на клиренс тоцилизумаба у пациентов с РА.

    Фармакокинетические параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других препаратов для лечения РА (таких как противомалярийные препараты (хлорохин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные).

    Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10–25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ.

    Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.

    Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

    В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

    Влияние препарата Актемра® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально.

    У пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

    В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов Р450 CYP3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы медленных кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный T1/2 препарата Актемра®, его действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии. 

    Способ применения и дозы

    Стандартный режим дозирования

    В/в капельно в течение 1 часа. Препарат Актемра® должен вводиться медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

    Препарат Актемра® в лекарственной форме для в/в введения не предназначен для п/к введения.

    Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

    Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски. 

    Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.

    РА

    В/в капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз в четыре недели. Препарат Актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ и/или БПВП. Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг (см. «Фармакокинетика»).

    Приготовление раствора

    1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл/кг).

    2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра®.

    3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

    4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

    Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. «Особые указания»).

    Повышение активности печеночных ферментов

    Значение показателя Коррекция лечения
    Превышение ВГН в >1–3 раза При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого БПВП. При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне снизить дозу препарата Актемра® до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Возобновить лечение препаратом в дозе 4 или 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью
    Превышение ВГН в >3–5 раз  Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1–3 раза (см. выше). Прекратить лечение препаратом Актемра® при устойчивом повышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раза (подтвержденном при повторном исследовании, см. «Особые указания»)
    Превышение ВГН более чем в 5 раз Прекратить лечение препаратом Актемра®

    Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

    Значение показателя (число клеток × 109/л) Коррекция лечения
    АЧН >1 Дозу не изменять
    АЧН 0,5–1 Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя до >1 х 109/л возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью
    АЧН <0,5  Прекратить лечение препаратом Актемра®  

    Низкое число тромбоцитов

    Значение показателя (число клеток х 103/мкл) Коррекция лечения
    50–100 Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя >100·103/мкл возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью
    <50  Прекратить лечение препаратом Актемра®

    пЮИА

    Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ.

    В/в капельно 1 раз в четыре недели в дозе:

    — пациенты с массой тела <30 кг — 10 мг/кг;

    — пациенты с массой тела ≥30 кг — 8 мг/кг.

    Приготовление раствора

    Пациенты с массой тела ≥30 кг

    1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл/кг).

    2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра®.

    3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

    4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

    Пациенты с массой тела <30 кг

    1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,5 мл/кг). 

    2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное количеству, рассчитанному для введения препарата Актемра®.

    3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

    4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

    сЮИА

    Изменение дозы возможно только в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра®  может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ.

    В/в капельно 1 раз в 2 нед в дозе:

    — пациенты с массой тела <30 кг — 12 мг/кг;

    — пациенты с массой тела ≥30 кг — 8 мг/кг. 

    Приготовление раствора

    Пациенты с массой тела ≥30 кг

    1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл/кг).

    2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения  количеству препарата Актемра®.

    3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

    4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования. 

    Пациенты с массой тела <30 кг

    1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,6 мл/кг).

    2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения  количеству препарата Актемра®.

    3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

    4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования. 

    Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей у пациентов с пЮИА и сЮИА

    Снижение дозы препарата Актемра® не изучалось у пациентов с пЮИА и сЮИА. Перерывы во введении препарата у пациентов с пЮИА или сЮИА в случае возникновения изменений лабораторных показателей рекомендуются в тех же ситуациях, которые перечислены для пациентов с РА выше (см. также «Особые указания», С осторожностью). При необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого МТ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также сделать перерыв во введении препарата Актемра® до разъяснения клинической ситуации. У пациентов с пЮИА или сЮИА решение о прекращении терапии препаратом Актемра® при возникновении изменений в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.

    Правила хранения приготовленного раствора

    Приготовленный инфузионный раствор препарата Актемра® физически и химически стабилен в 0,9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30 °С. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2°С до 8°С (хранить в холодильнике) и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

    Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата, а также по истечении срока годности

    Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

    Дозирование в особых случаях 

    Пожилые пациенты. Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.

    Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется (см. «Фармакокинетика», Фармакокинетика у особых групп пациентов). Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

    Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. «Особые указания»).

    Дети. Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением сЮИА и пЮИА (применение у детей до 2 лет не исследовалось).

    Передозировка

    Доступные данные о передозировке препарата Актемра® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

    Особые указания

    В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Актемра®) и номер серии.

    Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА

    Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. Эффективность и безопасность препарата Актемра® в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучались.

    Изменения лабораторных показателей

    Для всех показаний

    Нейтропения. Терапия препаратом Актемра® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении и не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН <2,0·109 /л. При АЧН <0,5·109/л лечение препаратом Актемра® не рекомендуется. 

    При РА следует мониторировать число нейтрофилов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН см. «Способ применения и дозы». 

    При пЮИА и сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

    Тромбоцитопения. Терапия препаратом Актемра® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов и не ассоциировалась с серьезными случаями кровотечений. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра® при числе тромбоцитов ниже 100·103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50·103/мкл. 

    При РА следует мониторировать число тромбоцитов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозы».

    При пЮИА и сЮИА число тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

    Гепатотоксичность. Наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (см. «Побочные действия»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра® совместно с препаратами, обладающими гепатотоксическим действием (например, МТ). 

    При применении тоцилизумаба наблюдалось серьезное лекарственное поражение печени, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. «Побочные действия»). Серьезные поражения печени отмечались в интервале от 2 нед до ≥5 лет после начала терапии тоцилизумабом.

    Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени.

    Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра® у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1,5 раза. Терапия препаратом Актемра® не рекомендуется при показателях АЛТ или АСТ, превышающих ВГН более чем в 5 раз.

    При РА, пЮИА и сЮИА следует мониторировать АЛТ/АСТ каждые 4–8 нед на протяжении первых 6 мес после начала терапии, а в дальнейшем — каждые 12 нед. Рекомендации по дозированию, включая отмену препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз, см. «Способ применения и дозы».

    При пЮИА и сЮИА АЛТ и АСТ следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

    Изменение показателей липидного обмена. Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) (см. «Побочные действия»). 

    При РА, пЮИА и сЮИА следует оценивать показатели липидного обмена в день проведения 2-й или 3-й инфузии препарата Актемра®. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

    Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене. Исследования по изучению возможности препарата Актемра® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра® не обладает таким действием.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится. 

    Форма выпуска

    Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл. По 4 мл (80 мг/4 мл), 10 мл (200 мг/10 мл) или 20 мл (400 мг/20 мл) препарата помещены во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренные крышкой из бутилкаучука, обжатые алюминиевыми колпачками и закрытые пластмассовыми крышками; цвет колпачка и крышки соответствует цвету, которым выделена дозировка препарата на этикетке флакона и на пачке. 1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с картонными вкладышами (перегородками) внутри. 

    С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

    Упаковка на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»: 1 флакон помещают в пластиковый поддон или в картонный вкладыш, который вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона импортного.

    С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся круглые стикеры с надписью «контроль вскрытия».

    Производитель

    Чугай Фарма Мануфектуринг Ко. Лтд., Япония/Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd., 16-3, Kiyohara Kogyodanchi, Utsunomiya city, Tochigi, Japan.

    Владелец регистрационного удостоверения. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

    Организация, принимающая претензии потребителя. Претензии потребителей направлять в компанию АО «Рош-Москва» по адресу 107045, Россия, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, эт. 1-й, комн. 42.

    Тел.: (495) 229-29-99; факс: (495) 229-79-99

    или через форму обратной связи на сайте

    www.roche.ru

    Условия отпуска из аптек

    По рецепту.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.


    Adblock
    detector